El 24 de septiembre de 1810, Santa Cruz celebraba la fiesta de Nuestra Señora de Las Mercedes, pero en vez de una fiesta religiosa, la plaza principal fue escenario de un cabildo abierto que origino el grito libertario en esta región del Alto Perú
Como consecuencia de la Revolución de Mayo en Buenos Aires, en agosto de 1810, el capellán José Andrés de Salvatierra lideró un movimiento libertador en el fuerte de Membiray de Cordillera, que el 24 de septiembre de 1810 tomó la ciudad de Santa Cruz de la Sierra.
La mayoría de los ocho mil habitantes acudieron a la plaza principal para celebrar el día de Nuestra Señora de las Mercedes. Un cabildo abierto donde se nombró la Junta Provisoria y se destituyó al entonces gobernador Pedro José Pimentel.
La nueva instancia fue liderada por Antonio Vicente Seoane, el coronel Antonio Suárez, José Andrés de Salvatierra, Juan Manuel Lemoine y el enviado de la Primera Junta de Buenos Aires, Eustaquio Moldes.
Esta junta duró muy poco, sólo tenía jurisdicción en la ciudad y se mantuvo hasta 1811, cuando los realistas volvieron a tomar el mando en Santa Cruz. Gabriel René Moreno, el más grande historiador cruceño, cuenta que Santa Cruz era “rabiosamente realista”. Y éstos, bajo el mando de José Manuel de Goyeneche, el más alto jefe militar realista que operaba en el Alto Perú por mandato del virrey de Lima, ordenó al coronel José Miguel Becerra recuperar Santa Cruz.
El Coronel, que dominaba Cordillera, retomó la plaza y fue nombrado Gobernador Intendente de la provincia de Santa Cruz de la Sierra. La ciudad estuvo bajo el dominio realista hasta 1813, año en que llegó el coronel Ignacio Warnes, huyendo de la derrota sufrida por el segundo ejército auxiliar argentino al mando del general Belgrano.
En marzo de 1813, el coronel Antonio Suárez recupera el mando y lo entrega a Warnes el 24 de septiembre de 1813, quien gobierna hasta su muerte en 1816, cuando fue derrotado en la batalla de El Pari por el general Francisco Javier de Aguilera, que ingresa a la ciudad como Gobernador de Santa Cruz, cargo que mantiene hasta 1825. Por esta conquista, Aguilera recibió el título de Brigadier y Caballero de la Orden de Santa Isabel.
El gobierno de Aguilera se caracterizó por estar en el bando patriota, la presencia de José Manuel Mercado, el 'Colorao', y sus montoneros, que desde Cordillera hostigaban constantemente tratando de recuperar la plaza cruceña. A pesar de varios intentos, no lograron retomar Santa Cruz, Aguilera afianzó su poder en la provincia, que incluía a Mojos, Chiquitos.
La larga lucha por la independencia fue un proceso constante, donde se destacaron patriotas como Ignacio Warnes, José Manuel Mercado, José Manuel Baca y Ana Barba.
Finalmente, en 1825, Santa Cruz tuvo su lugar bien ganado en la creación de la nueva República de Bolivia, cuando se suscribió el Acta de Nacimiento de lo que hoy es Bolivia. La primera Asamblea Deliberante, reunida en Chuquisaca, declaraba en su sesión del 6 de agosto de 1825 que las cinco provincias que comprendían la antigua Audiencia de Charcas se erigían en Estado libre y autónomo con la denominación de República Bolívar, en homenaje al Libertador.
Sin embargo, los diputados representantes de Mojos, Chiquitos y Cordillera no asistieron a dicha Constituyente. La mayoría de los congresales habían militado anteriormente en el bando realista. (Cambio)
